11月，中國抗體制藥有限公司（下稱(chēng)中國抗體）（股票代碼：03681.HK）在港交所成功上市，走進(jìn)生物制藥行業(yè)投資者的視野。資本市場(chǎng)的首戰告捷，為企業(yè)的發(fā)展增添了強勁動(dòng)力。然而在創(chuàng )新醫藥行業(yè)中，資本并不是勝利的最大籌碼，更像是助推的燃料，而技術(shù)和品種代表著(zhù)企業(yè)的核心競爭力，是發(fā)動(dòng)機。面對醫藥行業(yè)的技術(shù)競爭，專(zhuān)利在攻防兩端都具有戰略性的意義。作為專(zhuān)注于抗體研制的醫藥企業(yè)，中國抗體如何在生物制藥市場(chǎng)占據一席之地，其專(zhuān)利布局至關(guān)重要。

　　中國抗體成立于2001年，盡管尚無(wú)國家食品藥品監督管理總局批準的抗體藥物上市，中國抗體已擁有涉及10個(gè)適應癥6種在研或臨床試驗階段的藥物。其中，SM03是其最具競爭力的品種，有3個(gè)適應癥處于臨床試驗階段，其中類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）已經(jīng)進(jìn)展到Ⅲ期臨床試驗階段，非霍奇金氏淋巴瘤和系統性紅斑狼瘡也分別完成了Ⅱ期和I期臨床試驗階段。此外，中國抗體還擁有進(jìn)入Ⅰ期臨床的DSNS011和SM17、SM09和TNF2三個(gè)在研品種。

　　專(zhuān)利保護核心品種

　　中國抗體目前共獲得6件中國發(fā)明專(zhuān)利權，包括5件公司自有專(zhuān)利以及1件專(zhuān)利權人為公司法定代表人的專(zhuān)利。此外，中國抗體還有一件尚未進(jìn)入國家階段審查的PCT國際專(zhuān)利申請。

　　這些專(zhuān)利分別涉及了在研品種SM03、SM09以及一種用于抗體分離純化的特定方法和一種抗CD20抗體。其中，針對核心品種SM03擁有2件專(zhuān)利權，專(zhuān)利號分別為ZL03123054.7和ZL201210286457.4。此外，該品種在美國有1件專(zhuān)利申請獲得授權，2件正在審查之中。

　　專(zhuān)利號為ZL03123054.7的專(zhuān)利是SM03的核心專(zhuān)利，獨立權利要求對輕鏈和重鏈恒定區和可變區的分別限定，涵蓋了具有特定人源恒定區和鼠源可變區的至少四種人鼠嵌合抗CD22抗體。此外，該專(zhuān)利還保護了SM03的衍生物，包括其化學(xué)偶聯(lián)物、單鏈抗體、Fab、Fab‘或F（ab’）2和以SM03及其衍生物為活性成分的藥物。在醫藥用途方面，該專(zhuān)利進(jìn)行了由大到小的多層次保護，包括與CD22表達有關(guān)的疾病，與CD22表達有關(guān)的自身免疫疾病一直到NHL、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎及紅斑狼瘡的具體自身免疫疾病。由于抗體結構本身的新穎，使得該抗體的外圍專(zhuān)利主題布局幾乎是一步到位的，無(wú)論在抗體衍生物、化學(xué)偶聯(lián)物、醫藥配置品還是醫藥用途方面均進(jìn)行了全方位的保護，其醫藥用途涵蓋了目前在國家藥品審評中心進(jìn)行的三個(gè)臨床試驗適應癥。美中不足的是該專(zhuān)利將于2023年到期。盡管正在進(jìn)行的專(zhuān)利法第四次修改在討論藥品期限延長(cháng)制度，但在具體政策尚未落地之時(shí)，尚無(wú)法對該品種或專(zhuān)利是否能夠延期保護行預測。

　　專(zhuān)利號為ZL201210286457.4的專(zhuān)利是繼上述核心專(zhuān)利，時(shí)隔10年后再次針對同一靶點(diǎn)CD22提交的專(zhuān)利申請，要求保護抗體與SM03相比可變區有一定差別?；诳贵w產(chǎn)品的授權，該專(zhuān)利還保護了重組過(guò)程中的生物材料、檢測試劑等。在檢測應用權利要求中描述了對SM03、SM06和RFB4三種具體抗體的檢測，從而可以認為是SM03的外圍專(zhuān)利。

　　尚無(wú)潛在技術(shù)競爭對手

　　據筆者的初步查詢(xún)，在中國，以CD22為靶點(diǎn)的抗體藥物僅有SM03在進(jìn)行臨床試驗，尚未發(fā)現其他臨床試驗申報。有幾家企業(yè)的專(zhuān)利申請數量較多，例如，深圳賓德6件，上海恒潤達3件、武漢波睿達3件。這些申請主要涉及靶向CD22的單鏈抗體以及CAR-T技術(shù)，均尚未獲得授權。

　　世界范圍內，據不完全統計，涉及CD22靶點(diǎn)的專(zhuān)利申請中，Immunemedics、Genetech、Medimmune、UCB四家公司最多，其中Immunemedics的專(zhuān)利申請在60件以上。在美國，同樣是上述四家公司的專(zhuān)利申請最多。至少有2個(gè)抗CD22抗體產(chǎn)品上市，包括：Inotuzumab ozogamicin（奧英妥珠單抗，商品名BESPONSA?，治療復發(fā)性或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血病成人患者），Moxetumomab pasudotox-tdfk（商品名Lumoxiti?，治療復發(fā)性或難治性毛細胞白血病成人患者）。另外，Epratuzumab（依帕珠單抗）曾進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗，但因未能達到主要臨床終點(diǎn)而擱置（國內相應品種曾注冊）。另一款單抗Pinatuzumab vedotinin進(jìn)行到Ⅱ期臨床試驗。

　　CD22抗體的專(zhuān)利分布表明，雖然相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域在國內外均有技術(shù)布局乃至產(chǎn)品上市，但與中國抗體的技術(shù)方案并無(wú)重疊。由于CD22靶點(diǎn)的治療應用范圍涵蓋不同的適應癥，中國抗體在CD22抗體治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、非霍奇金氏淋巴瘤和系統性紅斑狼瘡的醫藥用途并不與奧英妥珠單抗、Lumoxiti?等品種重疊，尚無(wú)潛在的技術(shù)競爭對手。當然，從市場(chǎng)維度考慮，其也要面臨其他具有相同治療作用而靶點(diǎn)不同的生物制品乃至化學(xué)藥品的競爭，包括市場(chǎng)銷(xiāo)售額巨大的阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普等。

　　他山之石值得借鑒

　　以?shī)W英妥珠單抗為例，它由輝瑞公司與優(yōu)時(shí)比制藥公司（UCB）合作開(kāi)發(fā)。針對CD22抗體，UCB在美國提出了8件專(zhuān)利申請，其中有6件是衍生自同一申請的系列申請。2003年，UCB依據一份英國優(yōu)先權，在美首次提出了專(zhuān)利申請US10428408且獲得授權，并在授權之前提出繼續申請US11519585，就該繼續申請，又分別提出了分案申請US12235724（已授權）和繼續申請US15069078，根據后者又第三次提出繼續申請US15417973，此外，還根據US12235724第二次提出分案申請US13049087（已授權）。其中，授權的三件專(zhuān)利均通過(guò)限定可變區予以保護，分別以DNA或氨基酸序列的形式保護，其中2件專(zhuān)利通過(guò)DNA限定，涉及不同的可變區序列。就上述美國系列申請，UCB也在中國提交了3件專(zhuān)利申請，包括一件母案和兩件分案，權利要求均通過(guò)6個(gè)CDR的限定抗體，不同之處在于對其中CDR2的限定。

　　由此可見(jiàn)，就CD22抗體而言，在權利要求保護范圍方面，相關(guān)企業(yè)在美國的專(zhuān)利基本是根據CDR或者可變區進(jìn)行限定，這與中國目前審查實(shí)踐中對于抗體的授權標準類(lèi)似。在布局策略方面，由于中美專(zhuān)利法之間的差異，UCB進(jìn)行了更為豐富的布局，充分利用了分案申請制度和美國特有的繼續申請制度，進(jìn)一步拓展了說(shuō)明書(shū)中的可授權內容，豐富了保護層次，并通過(guò)美國特有的專(zhuān)利保護期限延長(cháng)制度謀求獲得更長(cháng)保護時(shí)間的可能。例如，分案申請US13049087使得對該系列申請的保護期限延長(cháng)到2025年。

　　放眼當今全球醫藥市場(chǎng)，2018年銷(xiāo)售額排名前10的藥物中已有7個(gè)為生物藥，生物藥必將成為各大藥企競相爭奪的陣地。我國生物制藥企業(yè)既要學(xué)習跨國制藥公司的專(zhuān)利申請策略，也要考慮本國政策環(huán)境，結合自身品種開(kāi)發(fā)進(jìn)度布局專(zhuān)利。對于抗體專(zhuān)利，一方面可以就產(chǎn)品的結構（包括自身、人源化、片段化、偶聯(lián)物等）、適應癥、制劑、制備工藝、檢測方法等維度構建多重保護體系，實(shí)現核心專(zhuān)利的周邊布局；另一方面需要充分利用既有或未來(lái)可能出臺的政策，找準專(zhuān)利申請時(shí)機，盡可能延長(cháng)專(zhuān)利實(shí)際發(fā)揮作用的期限。作為投資者，通過(guò)知識產(chǎn)權布局判斷上市企業(yè)發(fā)展前景和競爭優(yōu)勢，將是對創(chuàng )新型企業(yè)最有利的評估手段之一。（北京信諾創(chuàng )成知識產(chǎn)權代理有限公司 閆珠君）