2018年4月，港交所批準未盈利的生物科技企業(yè)上市，引發(fā)投資者對創(chuàng )新生物醫藥企業(yè)的投資熱潮。今年4月，科創(chuàng )板開(kāi)放申報，對藥企設置了較低的門(mén)檻，生物醫藥科技領(lǐng)域企業(yè)被普遍看好，并成為科創(chuàng )板中的重要力量。然而，諸多焦點(diǎn)企業(yè)的科創(chuàng )板之路并不順利，盡管大都盡早提交了資料，然而審核過(guò)程頗為坎坷，多數歷經(jīng)多次問(wèn)詢(xún)，其中也不乏終止上市者。2019年10月14日，博瑞生物醫藥（蘇州）股份有限公司（下稱(chēng)博瑞醫藥）在歷經(jīng)三次問(wèn)詢(xún)，包括對研發(fā)、經(jīng)營(yíng)模式甚至是董事長(cháng)個(gè)人愛(ài)好等多項內容的質(zhì)疑之后，終于成功注冊。

        博瑞醫藥涉及仿制藥、原料藥和中間體生產(chǎn)，以及創(chuàng )新藥等技術(shù)領(lǐng)域，是一家正在成長(cháng)的CRO/CDMO型藥企。筆者通過(guò)檢索現階段專(zhuān)利權人或申請人為博瑞醫藥及其多家子公司的專(zhuān)利申請后發(fā)現，截至目前，博瑞醫藥在中國提交發(fā)明專(zhuān)利申請216件（已公開(kāi)），通過(guò)《專(zhuān)利合作條約》（PCT途徑）提交的國際專(zhuān)利申請達24件，向美國專(zhuān)利商標局提交發(fā)明專(zhuān)利申請15件，向歐洲專(zhuān)利局提交11件，向澳大利亞知識產(chǎn)權局和日本專(zhuān)利局分別提交10件申請，并有一件專(zhuān)利申請已經(jīng)在美國、歐洲、澳大利亞、日本、韓國、加拿大均獲得授權。

      圍繞核心技術(shù)布局專(zhuān)利

       筆者以216件國內專(zhuān)利為代表，對博瑞醫藥的專(zhuān)利申請狀況進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。

      從發(fā)明人分布來(lái)看，袁建棟作為博瑞醫藥的創(chuàng )始人和掌門(mén)人，是主要發(fā)明人之一，其專(zhuān)利申請量達到200件。這一數字不但證明了袁建棟的首席科學(xué)家地位，也顯示了博瑞醫藥的專(zhuān)利資產(chǎn)的穩固性。袁建棟曾在美國攻讀藥物合成博士學(xué)位，并在恩佐生化從事生物制藥尤其是抗病毒藥研發(fā)工作多年。另一主要發(fā)明人黃仰青的專(zhuān)利申請量達到47件，其現任博瑞醫藥研發(fā)總監，于博瑞醫藥起步階段加入后，已工作十余年，主持和參與了多個(gè)原料藥、創(chuàng )新藥項目，曾獲評“蘇州市高技能人才”。

       筆者分別統計了博瑞醫藥已授權專(zhuān)利和已公開(kāi)專(zhuān)利的分類(lèi)號分布情況。C07D 487/04這一分類(lèi)號下轄博瑞醫藥關(guān)于抗血小板藥物替卡格雷的制備、制劑、中間體、晶型等技術(shù)的專(zhuān)利。A61P 1/16、A61P 31/12、A61P31/20，以及A61K 31/675、C07D473/18、C07F9/6561，則主要涉及公司在肝病和抗病毒藥物，尤其是抗肝炎病毒藥物方面、及其生產(chǎn)工藝的技術(shù)儲備和布局情況，例如核苷類(lèi)似物恩替卡韋、泰諾福韋。A61P 35/00顯示公司開(kāi)始布局抗腫瘤的創(chuàng )新藥物，例如靶向高分子偶聯(lián)藥物，在已審未結的專(zhuān)利中也占據了相當的比例，是下一步的重要發(fā)展方向。C07K 7/56涉及博瑞醫藥另一重要領(lǐng)域，即卡泊芬凈、阿尼芬凈等新型抗真菌藥的制備工藝（發(fā)酵半合成）、中間體化合物等，C12R1/645對應于該類(lèi)藥物發(fā)酵生產(chǎn)過(guò)程中所使用的菌株（Coleophoma empetri）。C07H涉及大環(huán)內酯類(lèi)抗生素/殺蟲(chóng)劑，如塞拉菌素、泰拉菌素的制備工藝。從分類(lèi)號分析來(lái)看，博瑞醫藥對其所生產(chǎn)和銷(xiāo)售的產(chǎn)品和工藝領(lǐng)域都進(jìn)行了專(zhuān)利保護，構建了技術(shù)壁壘，能夠有效限制競爭對手進(jìn)入其細分領(lǐng)域，極大增強了其核心競爭實(shí)力。

       進(jìn)一步從關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，“制備” “中間體” “發(fā)酵” “高純度”等高頻詞匯也體現出博瑞醫藥的技術(shù)方案更專(zhuān)注于方法，這充分展現出其業(yè)務(wù)和工藝特色。

       雖然博瑞醫藥是由仿制藥和中間體生產(chǎn)起家，但其始終貫徹占據技術(shù)優(yōu)勢的戰略和向創(chuàng )新藥領(lǐng)域發(fā)展的計劃。其最近三年均具有相當比例的技術(shù)轉讓收入，研發(fā)投入占營(yíng)業(yè)收入比重均在20%以上，高于行業(yè)平均水平。從專(zhuān)利申請數量來(lái)看，博瑞醫藥超過(guò)了相當多的同類(lèi)企業(yè)。例如，博騰股份的國內專(zhuān)利申請數量為83件，金斯瑞的國內專(zhuān)利申請數量為61件，藥石科技的國內專(zhuān)利申請數量為51件。CDMO巨頭、瑞士Lonza公司在中國也僅布局了100余件專(zhuān)利申請，IQVIA沒(méi)有進(jìn)行專(zhuān)利布局。

        獲獎專(zhuān)利助力企業(yè)發(fā)展

        2017年，博瑞醫藥一件關(guān)于“一種新的恩替卡韋生產(chǎn)方法”的專(zhuān)利（專(zhuān)利號：ZL200610088464.8）獲得第十九屆中國專(zhuān)利金獎評選優(yōu)秀獎獎項。該專(zhuān)利背后的故事可謂跌宕起伏。

      恩替卡韋是多個(gè)國家和地區乙肝治療指南中建議的一線(xiàn)甚至是首選治療藥物，而中國是乙肝患病大國，市場(chǎng)前景相當明確。該藥在中國沒(méi)有獲得化合物產(chǎn)品核心專(zhuān)利的保護，但原研藥廠(chǎng)家百時(shí)美施貴寶（BMS）擁有一定數量周邊專(zhuān)利，包括制備方法、中間體和制劑等方面，保護雖不完善但范圍仍屬廣泛。因此要想在不侵權的情況下生產(chǎn)恩替卡韋絕非易事，正大天晴多年以來(lái)一直未攻克這一難關(guān)。

       2006年袁建棟與正大天晴藥物研究院院長(cháng)張喜全一次無(wú)意中的會(huì )面，促成了雙方在恩替卡韋合成技術(shù)上的合作。成立不久的博瑞醫藥在袁建棟帶領(lǐng)下成功開(kāi)發(fā)出一種新的恩替卡韋生產(chǎn)方法，并獲得了專(zhuān)利授權（專(zhuān)利號：ZL200610088464.8）。作為被許可方和合作方，正大天晴的恩替卡韋仿制藥“潤眾”也很快在國內上市，并取得了數十億元的年銷(xiāo)售額。

       面對中國市場(chǎng)蛋糕被分走一大塊的不利狀況，BMS于2011年4月迅速提起專(zhuān)利侵權訴訟，指稱(chēng)“潤眾”產(chǎn)品侵犯了其申請號為CN200510128719.4的專(zhuān)利權，該發(fā)明專(zhuān)利名稱(chēng)為“低劑量艾替開(kāi)韋制劑及其應用”。應訴后，正大天晴于同年6月向國家知識產(chǎn)權局原專(zhuān)利復審委員會(huì )（下稱(chēng)原專(zhuān)利復審委員會(huì )）提出針對CN200510128719.4專(zhuān)利的無(wú)效請求。原專(zhuān)利復審委員會(huì )于2012年1月作出無(wú)效決定，宣布該專(zhuān)利大部分權利仍然有效。隨后，北京市一中院經(jīng)審理，于2012年3月作出判決，認定兩者在制備方法上有顯著(zhù)差異，侵權不成立。盡管贏(yíng)得了訴訟，正大天晴仍然不服前述無(wú)效決定，于2012年上訴至北京市一中院，并在北京市一中院于2013年5月判決維持前述決定之后，繼續上訴至北京市高院，并終于在二審得到北京市高院的支持，于2013年12月判決將前兩者撤銷(xiāo)并發(fā)回原專(zhuān)利復審委員會(huì )重審。至此，博瑞醫藥在和正大天晴的此次專(zhuān)利戰中大獲全勝，其產(chǎn)品銷(xiāo)量也在此后多年以來(lái)一直保持增長(cháng)，并逐漸超過(guò)了原研藥的市場(chǎng)份額，占據了優(yōu)勢地位。

       該訴訟戰對于中國藥企有著(zhù)啟發(fā)性的意義，以技術(shù)為根本，以專(zhuān)利為武器，正面、積極應對，最終證明了自身的實(shí)力。2019年10月，博瑞醫藥的恩替卡韋同樣通過(guò)了FDA批準，獲準在美國上市。

        作為國家知識產(chǎn)權優(yōu)勢企業(yè)，博瑞醫藥對于專(zhuān)利的重視和專(zhuān)利策略的使用體現了極強的知識產(chǎn)權保護意識，并獲得了豐厚的回報。該企業(yè)技術(shù)開(kāi)發(fā)實(shí)力較強，并能夠對其優(yōu)勢領(lǐng)域和創(chuàng )新方向進(jìn)行良好、充分的全球專(zhuān)利布局。盡管目前企業(yè)體量并不大，但隨著(zhù)在科創(chuàng )板成功上市，有望更好地提升技術(shù)優(yōu)勢和專(zhuān)利優(yōu)勢，在競爭激烈的CRO/CDMO行業(yè)中進(jìn)入第一梯隊。

李康琦