在醫藥領(lǐng)域，制藥企業(yè)依靠藥品的專(zhuān)利保護的排他權獲得壟斷市場(chǎng)。隨著(zhù)專(zhuān)利期限屆滿(mǎn)，仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)，原研藥廠(chǎng)依靠壟斷的銷(xiāo)售收入和利潤出現顯著(zhù)的大幅下降。業(yè)內將這種現象其形象的比喻為“專(zhuān)利懸崖(Patent cliff )”。原研制藥企業(yè)當然不會(huì )坐以待斃，面對“專(zhuān)利懸崖”，其通過(guò)構建“基礎專(zhuān)利+次級專(zhuān)利”組合的方式，沿技術(shù)分支和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)序進(jìn)行布局，以累疊專(zhuān)利有效期，延長(cháng)產(chǎn)品保護，拖延競爭對手的進(jìn)入，維護壟斷利潤。我國制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新驅動(dòng)不足，企業(yè)大多以仿制藥為主，對于國外制藥巨頭的布局策略，政府、企業(yè)都需要給予足夠的重視。

「引言」

      制藥行業(yè)的研發(fā)具有投資大、風(fēng)險高、周期長(cháng)等特點(diǎn)，需要投入大量的金錢(qián)以及科研精力。如果沒(méi)有專(zhuān)利制度的保護，發(fā)明人將無(wú)法收回高昂的成本，從而喪失研發(fā)的動(dòng)力。對于制藥行業(yè)中的企業(yè)來(lái)說(shuō)，推出的新藥能否確保長(cháng)期盈利和收入成為關(guān)切。在許多行業(yè)，一旦產(chǎn)品失去專(zhuān)利的排他權保護，企業(yè)一般都會(huì )面臨銷(xiāo)售額的大幅下降和利潤損失。在這一點(diǎn)，制藥行業(yè)表現的有為明顯，當專(zhuān)利權到期，隨著(zhù)仿制藥廠(chǎng)商的進(jìn)入，產(chǎn)品以較低的價(jià)格銷(xiāo)售，原研企業(yè)產(chǎn)品的原有的定價(jià)難以為繼。

       業(yè)內將年銷(xiāo)售額大于10億美元的藥物稱(chēng)為“重磅炸彈”（blockbuster），這些藥物一般占據公司收入的一大部分。歐盟的一項調查表明，仿制藥企業(yè)進(jìn)入2年后，其報價(jià)僅為原研企業(yè)的40%。

「“專(zhuān)利懸崖”沖擊顯著(zhù)且不可避免」

       雖然專(zhuān)利藥到期后，有益于降低公眾的健康支出，提高社會(huì )福利，但是對于原研企業(yè)來(lái)說(shuō)其不得不面對收入大幅下降的挑戰。失去排他限制后，這些產(chǎn)品將對公司的業(yè)績(jì)造成顯著(zhù)的負面影響，還將迫使原研藥廠(chǎng)去尋找新的目標。醫藥企業(yè)價(jià)值鏈由研發(fā)驅動(dòng)，對專(zhuān)利保護資產(chǎn)的依賴(lài)意味著(zhù)制藥企業(yè)必須能夠不斷重復研發(fā)的成功。

      這種高度依賴(lài)研發(fā)投入的商業(yè)模式，風(fēng)險無(wú)處不在。制藥行業(yè)相較于其他行業(yè)具有獨特的研發(fā)特征，其屬于強研發(fā)驅動(dòng)，高政策規則，產(chǎn)品復雜程度和質(zhì)量要求越來(lái)越高。將一個(gè)“重磅炸彈”推出并得到市場(chǎng)的認可，一般花費超過(guò)10年時(shí)間，而專(zhuān)利的保護期限為20年。這種商業(yè)模式下，擁有“重磅炸彈”的制藥企業(yè)每經(jīng)過(guò)10-12年左右的時(shí)間，就會(huì )面臨一次核心業(yè)務(wù)的調整。

       即將到來(lái)的“專(zhuān)利懸崖”對公司收入帶來(lái)巨大沖擊，導致公司財務(wù)上的巨大缺口。近年來(lái)，一些“重磅炸彈”藥物相繼失去專(zhuān)利保護。輝瑞公司的立普妥曾是非常暢銷(xiāo)的處方藥，隨著(zhù)專(zhuān)利權2012年到期，其銷(xiāo)售情況隨之出現了大幅下降。


       一般認為由專(zhuān)利保護到期給企業(yè)銷(xiāo)售收入下降不可避免，只能通過(guò)一些預防手段進(jìn)行延緩。例如美國國會(huì )在Hatch-Waxman法案中規定了藥品專(zhuān)利期延長(cháng)的制度。法案涉及美國新藥審批程序中的專(zhuān)利鏈接制度規定了適當延長(cháng)藥品專(zhuān)利期限以彌補藥品因注冊審批期間而受到的經(jīng)濟損失。

       美國對藥品專(zhuān)利的延長(cháng)可以有以下兩種途徑：一種是由美國專(zhuān)利商標局對于因專(zhuān)利審查延誤的專(zhuān)利給予保護時(shí)間的補償；另一種是針對因藥品行政許可審批程序而耽擱時(shí)間的，由美國專(zhuān)利商標局審核確認后給予補償，這種情況的補償期一般為5年，最多不超過(guò)14年，專(zhuān)利保護補償期從上市之日起計。

「造成“專(zhuān)利懸崖”的因素」

        首先，原研制藥企業(yè)的“專(zhuān)利懸崖”現象主要由仿制藥企業(yè)的進(jìn)入引起。仿制藥廠(chǎng)的進(jìn)入給藥價(jià)帶來(lái)實(shí)質(zhì)的影響，使得市場(chǎng)從壟斷轉向基于價(jià)格的競爭。仿制藥廠(chǎng)在研發(fā)上的投資遠遠低于原研藥廠(chǎng)，使其能夠將藥價(jià)定到一個(gè)較低的水平。競爭的引入打破了產(chǎn)品和價(jià)格的壟斷，造成原研企業(yè)銷(xiāo)量和售價(jià)的雙線(xiàn)調整，最終反應在銷(xiāo)售業(yè)績(jì)的快速下滑。

       其次，近年來(lái)，原研企業(yè)研發(fā)產(chǎn)出持續下降。這一方面由于研發(fā)成本的增加，另一方面得歸因于政府對于藥品審批過(guò)程的延長(cháng)，因此造成依賴(lài)研發(fā)驅動(dòng)的制藥企業(yè)產(chǎn)品線(xiàn)的萎縮。

       第三，仿制藥企業(yè)通過(guò)營(yíng)銷(xiāo)手段影響醫務(wù)人員處方，來(lái)增加其市場(chǎng)占有率的行動(dòng)更加積極，搶占了原研藥廠(chǎng)的市場(chǎng)份額。

       第四，公共政策制定者為了控制成本維系公共健康體系穩定、可持續，往往傾向于處方相對便宜的仿制藥。

       此外，隨著(zhù)對于人類(lèi)疾病分子水平的認知和藥物基因組學(xué)的研究導致個(gè)體化治療的出現。個(gè)體化的治療方案能夠提高臨床效果、增加病人的安全性，這些都是以往的“重磅炸彈”難以實(shí)現的。這種轉變也許將徹底重構藥物研發(fā)的結構和路徑。



       對于研發(fā)驅動(dòng)的制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，如何確?，F有產(chǎn)品線(xiàn)的收入，減緩仿制藥企業(yè)進(jìn)入市場(chǎng)的沖擊變得日益重要，需要理性辯證的看待應對的策略。

「“專(zhuān)利懸崖”該如何應對」

        總的來(lái)說(shuō)，對于制藥企業(yè)而言其面對“專(zhuān)利懸崖”可選擇的策略大致可以分為四類(lèi)：延長(cháng)保護期進(jìn)行防御、價(jià)格戰差異化競爭、妥協(xié)共享市場(chǎng)和創(chuàng )新開(kāi)拓新產(chǎn)品線(xiàn)。該如何進(jìn)行策略選擇，制藥廠(chǎng)商需要根據目前的能力、機會(huì )和優(yōu)先考慮的選項等因素相機抉擇。

        從四種策略的演進(jìn)順序來(lái)講，首先應考慮如何延長(cháng)專(zhuān)利的保護期，推遲“專(zhuān)利懸崖”的到來(lái)。本文將重點(diǎn)討論如何基于專(zhuān)利布局來(lái)進(jìn)行策略性防御。

        防御策略的一個(gè)基本原則是尋求延長(cháng)市場(chǎng)排他權的可能性。策略導向是延長(cháng)專(zhuān)利保護，取得暫時(shí)的保護或者干預競爭者的產(chǎn)品周期。主要手段是構建專(zhuān)利簇或專(zhuān)利組合，以基礎專(zhuān)利加次級專(zhuān)利的方式布局?；A專(zhuān)利保護藥物活性組分及其制備，次級專(zhuān)利保護原始活性化合物的晶型、制劑、用途等，通過(guò)構建牢固的專(zhuān)利組合，以覆蓋藥物的各個(gè)方面。假設仿制藥廠(chǎng)挑戰基礎專(zhuān)利的有效性，次級專(zhuān)利的保護也將有助原研廠(chǎng)維持其市場(chǎng)份額。

         對于基礎專(zhuān)利，化合物本身的保護也可考慮拆分成多個(gè)申請文件進(jìn)行保護。例如，在一份申請中涵蓋多種化合物，同時(shí)在另一份申請中只包含特定的一個(gè)化合物。如果發(fā)現異構體取得了預料不到的技術(shù)效果，盡量考慮通過(guò)單獨的申請進(jìn)行保護。藥物合成方法的改進(jìn)的技術(shù)方案可以在后續的申請文件中予以保護，不必一開(kāi)始就在化合物的申請文件中公開(kāi)，可以選擇在產(chǎn)品周期的后續階段進(jìn)行布局。對于次級專(zhuān)利，可以針對基礎專(zhuān)利技術(shù)方案的各種改進(jìn)進(jìn)行布局。

           據統計，制藥企業(yè)在基礎專(zhuān)利到期日之前申請的次級專(zhuān)利與基礎專(zhuān)利的比例大概為7:1。這種申請顯然不是為了技術(shù)創(chuàng )新，而是為了將競爭對手排除在市場(chǎng)之外。因為對于仿制藥廠(chǎng)商來(lái)說(shuō)，次級專(zhuān)利增加了判斷相關(guān)專(zhuān)利到期的難度，在進(jìn)入相關(guān)市場(chǎng)時(shí)對于潛在的侵權行為有所顧忌。比如，仿制藥廠(chǎng)很可能會(huì )發(fā)現在已經(jīng)明確化合物專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期后，想要以一種更為經(jīng)濟的方法生產(chǎn)該化合物或者使用其更為穩定的晶型時(shí)，又落入原研制藥企業(yè)次級專(zhuān)利的保護范圍內。

「舉個(gè)栗子-雅培HIV治療藥物的專(zhuān)利布局策略」

          由雅培（abbvie）原研推上市場(chǎng)的治療HIV的藥物ritonavir通過(guò)外圍次級專(zhuān)利構建龐大的專(zhuān)利組合，在基礎專(zhuān)利到期后成功拖延了競爭對手的進(jìn)入。雅培共圍繞lopinavir/ritonavir申請210件專(zhuān)利，將專(zhuān)利保護期至2028年，距基礎專(zhuān)利到期之日后12年之久。 

技術(shù)分布方面：

         在210件專(zhuān)利或申請中，涉及活性組分的化合物專(zhuān)利有2件，分別為US5,541,206涉及ritonavir，該專(zhuān)利申請于1995年，于2015年到期；及涉及l(fā)opinavir活性組分基礎專(zhuān)利US5,914,332于1996年申請，于2016年到期。

       有81件（39%）相關(guān)專(zhuān)利涉及活性成分的組合物或制劑，活性組分的中間體，多晶型以及前藥。其中60%涉及組合物和制劑，27%覆蓋中間體，5%關(guān)于多晶型和無(wú)定型固體，另外有6件專(zhuān)利涉及前藥。多晶型對藥物的物理和藥代動(dòng)力學(xué)特征有影響，例如，藥物的穩定性、溶解度、溶解速率、吸收和生物利用度等。

       有68件（32%）相關(guān)專(zhuān)利涉及制備步驟和方法，包括制備與ritonavir、lopinavir類(lèi)似結構的化合物、中間體以及制劑、組合物、多晶型的制備方法。

       有31件（15%）相關(guān)專(zhuān)利針對HIV的制藥用途。專(zhuān)利涉及ritonavir、lopinavir在治療HIV感染或其他疾病的用途。其中US6,037,157(2016年到期)涉及改善ritonavir藥物被CYP3A4系統代謝的方法。

       有28件（13%）屬于一般申請，這些專(zhuān)利申請涉及藥物組合物、制劑以及固體口服制劑的一般制備方法。這些申請雖未明確提及ritonavir、lopinavir但對與仿制藥廠(chǎng)來(lái)說(shuō)仍是絆腳石。

專(zhuān)利時(shí)序方面：

        雅培選擇的后續專(zhuān)利申請多聚焦在多晶型、藥物用途和制劑，特別是熱穩定片劑。最終，在基礎化合物專(zhuān)利到期后，雅培覆蓋lopinavir、ritonavir的次級專(zhuān)利的保護期重疊至2028年，比基礎專(zhuān)利到期時(shí)限晚12年（參見(jiàn)圖2）。

       其中，多晶型專(zhuān)利將ritonavir保護期延伸至2019年，將lopinavir保護期延伸至2021年。制劑相關(guān)申請涉及ritonavir、lopinavir/ritonavir的軟膠囊，其在時(shí)間上有重疊，這些專(zhuān)利最遲于2020年到期。

         US7,346,752和US8,025,899專(zhuān)利均涉及l(fā)opinavir/ritonavir熱穩定片劑。這些專(zhuān)利涉及聚乙二醇及聚乙烯吡咯烷酮等水溶性聚合物輔料。類(lèi)似的，專(zhuān)利申請US2007/0249692權利要求覆蓋了以上兩種聚合物輔料的組合。這些專(zhuān)利將在2025-2028年逐步到期。

         而且這些專(zhuān)利組合保護范圍還涵蓋了對當前劑型的改進(jìn)，雅培在保護新版的lopinavir、ritonavir藥物的同時(shí)，也豐富了產(chǎn)品線(xiàn)。如果上述專(zhuān)利被寫(xiě)入橙皮書(shū)，這些不同的申請將能夠延遲仿制藥廠(chǎng)商的進(jìn)入，從而延展當前市售制劑的專(zhuān)利保護期。


「我國制行業(yè)相關(guān)政策的思考」

          專(zhuān)利制度在賦予專(zhuān)利權人壟斷權的同時(shí)，也造成專(zhuān)利藥品高昂的價(jià)格。原研藥廠(chǎng)產(chǎn)品的保護的延長(cháng)無(wú)疑會(huì )給依賴(lài)藥品的消費者帶來(lái)利益損害。這也體現了專(zhuān)利制度與公共健康權之間的矛盾。我國制藥企業(yè)以仿制藥廠(chǎng)商為主，國內企業(yè)與原研藥廠(chǎng)的競爭往往處于劣勢，在專(zhuān)利藥品領(lǐng)域遠低于全球平均水平。國內消費者面對高醫療費用的狀況短期內還難以緩解。

如何應對？

            短期來(lái)說(shuō)，發(fā)展中國家應對藥物多晶型及劑型改進(jìn)的專(zhuān)利申請的創(chuàng )造性進(jìn)行嚴格審查，對于顯而易見(jiàn)性的判斷標準應嚴格把握。在印度，如果請求保護對已知化合物的改進(jìn)，則要求提供臨床效果作為技術(shù)方案具備創(chuàng )造性的依據。

             同時(shí)還應對專(zhuān)利有效性進(jìn)行積極挑戰，特別對于原研藥廠(chǎng)的次級專(zhuān)利。從雅培的策略可以看出，很多專(zhuān)利申請僅僅是對原始技術(shù)方案的微小改進(jìn)，比如輔料的組合或選擇，國內制藥企業(yè)應積極對專(zhuān)利有效性進(jìn)行挑戰或提交公眾意見(jiàn)。

            長(cháng)期而言，加快建立我國的橙皮書(shū)制度，增加原研藥廠(chǎng)專(zhuān)利透明度。而且不僅要列出直接相關(guān)授權專(zhuān)利，列出專(zhuān)利申請也十分必要。這對于亟待進(jìn)入的仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)就能清楚的知道潛在的障礙。

            此外，應建立對列入橙皮書(shū)專(zhuān)利的有效性進(jìn)行審核。比如加拿大衛生部專(zhuān)利藥品和聯(lián)絡(luò )辦公室從第三方收集上市藥品的專(zhuān)利信息，其中包括對專(zhuān)利有效性等資質(zhì)的核實(shí)，如果經(jīng)辦公室審查發(fā)現該專(zhuān)利不應被列入，則會(huì )將該專(zhuān)利從列表中刪除。

「展望」

               我國已是世界第一大原料藥生產(chǎn)和出口國、第二大OTC藥物市場(chǎng)、第三大醫藥市場(chǎng)，國內日益旺盛的需求完全可以成為國內醫藥行業(yè)發(fā)展的動(dòng)力源泉。但從藥品銷(xiāo)售排名前列的品種看，國外一般都是專(zhuān)利藥，而國內基本是中藥注射劑以及專(zhuān)利過(guò)期的仿制藥。

            國內制藥企業(yè)一方面需要持續進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)，降低成本；另一方面則要加大投入開(kāi)發(fā)高附加值的新產(chǎn)品。唯有依賴(lài)自主創(chuàng )新才能從根本上解決國內藥價(jià)貴，企業(yè)利潤低的悖論。