生物醫藥行業(yè)對知識產(chǎn)權的依存度是非常高的，醫藥企業(yè)對醫藥知識產(chǎn)權的保護也貫穿于整個(gè)藥物的生命周期，化學(xué)藥品的專(zhuān)利類(lèi)型概括如下圖所示：

一、化合物專(zhuān)利

      化合物專(zhuān)利通常是大家關(guān)注的重中之重，包括通式化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、活性代謝產(chǎn)物、前藥、手性藥物/光學(xué)異構體、中間體、衍生物、藥物雜質(zhì)等。

      1.通式化合物，也稱(chēng)為基礎化合物，該類(lèi)化合物的專(zhuān)利僅指化合物核心結構的專(zhuān)利，通常稱(chēng)為核心專(zhuān)利，其不包括以酸根、堿基、金屬元素、結晶形式等結構改變實(shí)施保護的化合物專(zhuān)利。

      化合物核心專(zhuān)利的特點(diǎn)是技術(shù)含量高、其權利要求保護的范圍寬、對真正目標化合物的隱蔽性強。通式化合物專(zhuān)利一旦獲得授權，則是對化學(xué)物質(zhì)或藥物活性分子( API) 的絕對保護，通常難以規避，針對 API 的權利要求一般也很難被專(zhuān)利無(wú)效掉。

      2.藥學(xué)上可接受的鹽，很多化合物作為藥物，最后上市的都是鹽型，如馬來(lái)酸桂哌齊特、鹽酸帕羅西汀、二甲苯磺酸拉帕替尼等?；衔锏柠}可在某種程度上改善藥物本身的物理溶解性，提高藥物的生物利用度。由通式化合物本身出發(fā)，在其基礎上進(jìn)行的化合物鹽的二次創(chuàng )新，間接延長(cháng)了具體藥物的專(zhuān)利保護期

     例如輝瑞公司曾經(jīng)最暢銷(xiāo)的降血脂藥立普妥( 阿托伐他汀) ，其于1986 年5月30日申請的美國專(zhuān)利 US4681893，保護了含有阿托伐他汀的通式化合物及其藥學(xué)上可接受的內酯水解鹽，其申請的后續專(zhuān)利 US5273995 則保護了阿托伐他汀及其鈣鹽( 即阿托伐他汀鈣) ，'893 和 '995 分別都通過(guò)兒科用藥( pediatric medication，PED) 6 個(gè)月的市場(chǎng)獨占期規定，獲得專(zhuān)利期延長(cháng)半年，其過(guò)期日分別為2010年3月24日、2011年6月28日，這兩個(gè)重要的專(zhuān)利使得該藥物的專(zhuān)利保護期延長(cháng)了5 年。

      3.活性代謝產(chǎn)物， 在進(jìn)行化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，可能會(huì )意外發(fā)現， 某 1 種或幾種代謝產(chǎn)物比藥物本身的活性更強。因此可以對活性代謝產(chǎn)物進(jìn)行專(zhuān)利布局，并進(jìn)一步將代謝產(chǎn)物開(kāi)發(fā)成新一代的藥物，以取代原化合物的市場(chǎng)。

      例如輝瑞( 原惠氏) 原研的抗抑郁藥鹽酸文拉法辛( 商品名: 怡諾思) ，其于 1993 年12月28日在美國批準上市，化合物專(zhuān)利已于2008 年過(guò)期。而為了對抗通用名藥的激烈競爭， 以及填補怡諾思專(zhuān)利到期后可能出現的市場(chǎng)空缺， 惠氏公司特意推出琥珀酸去甲文拉法辛( 商品名: Pristiq) ，并于 2008 年2月29 日獲得 FDA 批準。去甲文拉法辛是文拉法辛的活性代謝產(chǎn)物，其抗抑郁的效果與文拉法辛相似，但可明顯降低因藥物相互作用引起的風(fēng) 險。 該藥物的化 合物專(zhuān)利 US6673838 于2022年2月11日才到期，相當于是將原產(chǎn)品的專(zhuān)利保護期延長(cháng)了 14 年。

      4.前藥，也稱(chēng)前體藥物、藥物前體、前驅藥物等，是指藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結構修飾后得到的在體外無(wú)活性或活性較小、在體內經(jīng)酶或非酶的轉化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。

      例如吉利德公司成功開(kāi)發(fā)并上市 的新型核苷酸類(lèi)逆轉錄酶抑制劑替諾福韋酯，即是替諾福韋的前藥形式。

      5.手性藥物/光學(xué)異構體， 在進(jìn)行手性藥物開(kāi)發(fā)時(shí)需要考慮，光學(xué)異構體是否比消旋體的藥效更好，或者光學(xué)異構體相對于消旋體有明顯的增效作用? 是否有涉及毒性的異構體? 在實(shí)際的研發(fā)過(guò)程中，可能會(huì )發(fā)現起藥效作用的活性異構體; 或者通過(guò)異構體轉化方法，將無(wú)活性異構體轉化成活性異構體，那么此時(shí)可以申請布局在基本專(zhuān)利中沒(méi)有具體提及或者描述的、具有不可預見(jiàn)的優(yōu)點(diǎn)的、更具活性的異構體化合物專(zhuān)利。

      例如目前暢銷(xiāo)的抗血栓藥硫酸氫氯吡格雷( 商品名: 波立維)，其左旋異構體在50 mg/kg的給藥劑量時(shí)會(huì )產(chǎn)生明顯的神經(jīng)毒性，但是右旋異構體無(wú)神經(jīng)毒性，因此上市的是右旋異構體。

      6.醫藥中間體， 醫藥中間體主要作為精細化工的重要組成部分，逐漸成為各國發(fā)展化學(xué)工業(yè)的重點(diǎn)與核心，最終臨床使用的合格藥品，都是依賴(lài)于各類(lèi)高質(zhì)量的醫藥中間體合成出來(lái)的。發(fā)展新的醫藥中間體、以及現有醫藥中間體的制備方法專(zhuān)利，是對現有醫藥專(zhuān)利形式的有益補充。

      7.衍生物， 主要涉及對化合物、中藥單體等的結構改造、氘代等。例如，已上市的氨芐西林、苯唑西林、阿莫西林等均為青霉素衍生物。貝達藥業(yè)上市的治療肺癌的國家1類(lèi)新藥鹽酸?？颂婺? 化合物專(zhuān)利 CN1305860C)，即是在對厄洛替尼進(jìn)行結構改造，并突破厄洛替尼化合物專(zhuān)利( CN1066142C) 而 得到的。

      8.藥物雜質(zhì)， 藥物研發(fā)特別是非專(zhuān)利藥研發(fā)過(guò)程中，對藥物雜質(zhì)譜的關(guān)注日益增強，企業(yè)可以布局一些藥物雜質(zhì)合成、分析及定量、限量檢測方面的專(zhuān)利。

二、晶型專(zhuān)利

      晶型是藥物保護的最常見(jiàn)形式，通常在開(kāi)發(fā)出基礎化合物后，申請人會(huì )陸續申請晶型專(zhuān)利，擴展并加強對基礎化合物的保護?；瘜W(xué)結構相同的藥物，可因結晶條件不同而得到不同晶體，藥物多晶型現象也是影響藥品質(zhì)量與臨床藥效的重要因素之一。

      藥物優(yōu)良的晶型可提高 API 的熱力學(xué)穩定性、提高制劑穩定性，好的晶體有利于制劑成型; 通過(guò)結晶可提高 API 的純度，提高溶解度、增加生物利用度、提升藥效。因此在實(shí)際研發(fā)工作中，對藥物晶型的專(zhuān)利保護包括但不限于單晶、多晶、共晶、結晶水合物、溶劑化物、無(wú)定形固體、顆粒的粒度等。

三、制劑專(zhuān)利

      制劑專(zhuān)利涉及的方面有制劑開(kāi)發(fā)、制劑生產(chǎn)工藝改進(jìn)、制劑升級等。在制劑研究中，綜合考慮化合物的各種性質(zhì)基礎上，開(kāi)發(fā)出最合理的產(chǎn)品劑型( 如普通劑型的片劑、膠囊、顆粒、注射液等) 、制劑工藝( 如干法制粒、濕法制粒、粉末直接壓片) 以及車(chē)間生產(chǎn)工藝改進(jìn)等。另外，制劑開(kāi)發(fā)還涉及新劑型，藥物通常是先以標準的片劑、膠囊或者注射劑形式上市，但是，隨著(zhù)藥物核心專(zhuān)利失效日的來(lái)臨，藥物的研發(fā)公司會(huì )尋求開(kāi)發(fā)出新的劑型以滿(mǎn)足不同的市場(chǎng)范圍和不同患者人群的需求。

      對現有藥物進(jìn)行的劑型改良，如由普通劑型轉變?yōu)楦叨藙┬腿缇徔蒯屩苿?、皮下植入劑、納米混懸劑等，然后針對新劑型進(jìn)行工 藝的二次開(kāi)發(fā)，并申請專(zhuān)利，可有效拓展現有藥物的使用范圍，延長(cháng)專(zhuān)利保護期。

      例如 GSK 的原研藥鹽酸羅匹尼羅，其在片劑專(zhuān)利期滿(mǎn)后的 2008 年推出羅匹尼羅緩釋片，繼續占領(lǐng)帕金森病藥物市場(chǎng)，而鹽酸羅匹尼羅緩釋片在中國的授權專(zhuān)利CN1198598將于2021年4月才到期。

四、藥物組合物專(zhuān)利
      藥物組合物包括: 
      ① 含有1種新化合物和可藥用載體的組合物。
      ② 含有1種藥用新化合物和 一種或多種已知的藥用化合物的組合物。

      ③ 含有2種或2種以上已知藥用化合物的組合物，該組合物必須是新的，且有藥效學(xué)比較數據證明該藥物組合物中2種或2種以上組分具有明顯的協(xié)同作用。 

      例如吉利德公司治療丙肝的復方制劑 Harvoni 。其中索非布韋( sofosbuvir) 是迄今為止最為高效的丙肝治療藥物之一，2013 年12 月被 FDA 批準上市，2014 年全年銷(xiāo)售額達到了驚人的 102.8 億美元。2014 年1月，吉利德布局專(zhuān)利 WO2014120981 ( 同族 CN104144682) ，要求保護含有治療有效量的雷迪帕韋和治療有效量的索非布韋的藥物組合物，該專(zhuān)利對應的復方藥物索非布韋/雷迪帕韋片( 商品名: Harvoni) 也于2014年10月10日獲美國 FDA 批準上市，該復方制劑在隨后的2個(gè)月內銷(xiāo)售額就達到了20億美元，這是一個(gè)很經(jīng)典的藥物組合物案例。

五、制備方法專(zhuān)利

       制備方法專(zhuān)利涉及對化合物、晶型、制劑等產(chǎn)品的化學(xué)或生物制備新方法、新路線(xiàn)，精制或純化方法、制劑工藝等。此外，藥物中間體的制備專(zhuān)利保護對方法專(zhuān)利有很好的加強作用，雜質(zhì)的制備與分離專(zhuān)利對藥物的 API、質(zhì)量分析也是一個(gè)很好的補充。

      制備方法專(zhuān)利應該具備以下創(chuàng )新點(diǎn)或者有益效果: 提高產(chǎn)率，改善質(zhì)量，節約能源，防治了環(huán)境污染，避免使用毒性試劑和溶劑，使用非復雜和非昂貴的起始物料，容易分離和提純最終產(chǎn)物，容易按比例 擴大生產(chǎn)規模等。但是方法類(lèi)專(zhuān)利的弊端在于: 就 算發(fā)現被侵權，也比較難舉證。所以有時(shí)候，國外藥企會(huì )把一些核心的工藝方法、精制方法專(zhuān)利按照技術(shù)秘密保護，而不是進(jìn)行專(zhuān)利形式的保護。

六、分析方法專(zhuān)利

      藥物及其中間體、制劑等的分析方法、檢測方法是用科學(xué)手段解決了“如何檢驗出藥品中是否含有某種成分或成分含量多少的問(wèn)題”，是在專(zhuān)利授權范疇內的。分析檢測方法專(zhuān)利能否得到授權，最重要的還是要體現出該方法滿(mǎn)足專(zhuān)利授權的三性條件。

七、藥物新用途專(zhuān)利

      2016年3月CFDA 發(fā)布《化學(xué)藥品注冊分類(lèi)改革工作方案的公告》( 2016 年第 51 號) 中的藥品新注冊分類(lèi)“2.4 類(lèi)”藥物為含有已知活性成份的新適應癥的制劑。其具有的優(yōu)勢為: 成藥性高、研發(fā)經(jīng)費低、有廣闊的知識產(chǎn)權空間。

      例如輝瑞公司最開(kāi)始研制用于治療冠心病的藥物西地那非( sildenafil) ，在1991年實(shí)驗發(fā)現對冠心病的治療效用不能達到研究預期，但是在臨床試驗中陸續發(fā)現了其用于治療勃起功能障礙( CN94192386X) 、肺動(dòng)脈高壓( EP1097711) 的新用途，相繼于1998 年、2005 年經(jīng)FDA 批準并應用于臨床至今。

八、藥物新規格專(zhuān)利

      關(guān)于這個(gè)方向，有一個(gè)很典型的例子是治療阿爾茲海默病的藥物多奈哌齊，由日本衛材公司原研，最開(kāi)始臨床應用的劑量是 5 和 10 mg，分別用來(lái)治療輕、中度阿爾茲海默病，后來(lái)衛材公司申請了23 mg 高劑量多奈哌齊用于治療重度阿爾茲海默病患者( US8481565B2) ，并成功獲得 FDA 批準。這樣，衛材公司的多奈哌齊成為了目前綜合治療輕、中、重度阿爾茲海默病的理想藥物。

九、制藥設備，裝置，包裝等專(zhuān)利

      在評價(jià)此類(lèi)專(zhuān)利創(chuàng )造性的時(shí)候，可以有針對性的進(jìn)行發(fā)明專(zhuān)利、或實(shí)用新型專(zhuān)利的申請。對于同一個(gè)主題的專(zhuān)利申請，如該專(zhuān)利具備較高的創(chuàng )造性，則我們可同時(shí)提交發(fā)明專(zhuān)利和實(shí)用新型專(zhuān)利申請，實(shí)用新型專(zhuān)利一般不經(jīng)過(guò)實(shí)審，會(huì )在大約半年后得到授權，獲10年的實(shí)用新型專(zhuān)利保護，而發(fā)明專(zhuān)利會(huì )經(jīng)過(guò)實(shí)審程序，如發(fā)明也具備授權條件，則我們 需放棄實(shí)用新型的權利，轉變成20年的發(fā)明專(zhuān)利保護，即延長(cháng)了10年的專(zhuān)利保護期。