對于藥物來(lái)說(shuō)，其專(zhuān)利大致可分為產(chǎn)品專(zhuān)利、用途專(zhuān)利、方法專(zhuān)利等等，當中，產(chǎn)品專(zhuān)利相對而言最為重要。而產(chǎn)品專(zhuān)利又包括化合物專(zhuān)利、晶型專(zhuān)利、制劑專(zhuān)利等等，這其中呢？化合物專(zhuān)利自然最為重要?；衔飳?zhuān)利的研究，是個(gè)“細活”。然而，一件化合物專(zhuān)利的授權，往往都是成千上萬(wàn)化合物的集中保護，對這么多的化合物想做到萬(wàn)無(wú)一失，也絕非易事，尤其是對于藥學(xué)領(lǐng)域非專(zhuān)利方向的科研人員來(lái)說(shuō)。

　　有人說(shuō)，專(zhuān)利就是技術(shù)領(lǐng)域的“跑馬圈地”。然而，是否擁有一匹“好馬”，這匹馬是否會(huì )“圈地”，所圈地的大小是否合理，這其中有太多太多要鉆研的地方。對于制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，藥品作為行業(yè)的基石，本身具有極為復雜的技術(shù)含量，自然會(huì )成為被爭奪其利益的對象，制藥史上不知有多少重磅產(chǎn)品因為專(zhuān)利保護不力，而慘遭市場(chǎng)被瓜分，讓前期的科研投入付之東流。而對于藥物的專(zhuān)利保護，化合物專(zhuān)利作為核心最為重要，每個(gè)科研人員必須了解她、關(guān)注她、研究她、保護她，對其每個(gè)細節進(jìn)行全方位的了解和深入，方能更好的獲得科研成果所帶來(lái)的各方面的效益。

化合物專(zhuān)利簡(jiǎn)介

　　對于藥物來(lái)說(shuō)，其專(zhuān)利大致可分為產(chǎn)品專(zhuān)利、用途專(zhuān)利、方法專(zhuān)利等等，當中，產(chǎn)品專(zhuān)利相對而言最為重要。而產(chǎn)品專(zhuān)利又包括化合物專(zhuān)利、晶型專(zhuān)利、制劑專(zhuān)利等等，這其中呢?化合物專(zhuān)利自然最為重要。對于化合物專(zhuān)利，其具有更為細致的內容，如通式化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、活性代謝產(chǎn)物、前藥、手性藥物/光學(xué)異構體、中間體、衍生物、藥物雜質(zhì)、生物藥物等，故化合物專(zhuān)利通常是大家最為關(guān)注的核心專(zhuān)利。

　　由于藥品的本質(zhì)是化合物，化合物是所有藥品的源頭，并且由于化學(xué)藥可以利用馬庫什方式的專(zhuān)利保護(下文將著(zhù)重介紹)，生物藥可以用藥品本身的靶點(diǎn)或序列專(zhuān)利保護，因此，能夠保護化合物本身的一個(gè)或數個(gè)核心專(zhuān)利即可以對未來(lái)能夠上市的藥品及其整個(gè)鏈條進(jìn)行控制。為了延長(cháng)對藥品的控制，在藥品化合物專(zhuān)利申請之后還可以進(jìn)一步提出晶型、新用途、新制劑等專(zhuān)利，持續維護企業(yè)在該藥品上的獲利。

“通式化合物”在化合物專(zhuān)利中的地位

　　一個(gè)產(chǎn)品的化合物專(zhuān)利，通常含有很多內容，而這些內容當中最為重要的當屬“通式化合物”，不但在申請的過(guò)程中往往會(huì )對其范圍產(chǎn)生異議，即使被授權之后，也很容易成為他人攻擊的對象，故通式化合物在化合物專(zhuān)利中具有最為重要的地位。

　　所謂“通式化合物”，也稱(chēng)為基礎化合物，該類(lèi)化合物的專(zhuān)利僅指化合物核心結構的專(zhuān)利，往往我們將這類(lèi)化合物專(zhuān)利也稱(chēng)為核心專(zhuān)利，核心專(zhuān)利不包括以酸根、堿基、金屬元素、結晶形式等結構改變實(shí)施保護的化合物專(zhuān)利。當我們在化合物設計與篩選的過(guò)程中，通過(guò)尋找先導化合物并對其進(jìn)行結構修飾，合成得到有活性或者有工業(yè)實(shí)用性的一系列化合物，并經(jīng)研究確定出若干個(gè)所需的候選化合物后，我們即可對含藥效官能團的該類(lèi)化合物進(jìn)行“大通式”化合物的專(zhuān)利布局，或者是進(jìn)行更窄范圍的、更加牢固定義的、更加有活性的化合物專(zhuān)利保護;甚至是對具體的化合物進(jìn)行專(zhuān)利保護?；衔锖诵膶?zhuān)利的特點(diǎn)是技術(shù)含量高、其權利要求保護的范圍寬、對真正目標化合物的隱蔽性強。通式化合物專(zhuān)利一旦獲得授權，則是對化學(xué)物質(zhì)或藥物活性分子(API)的絕對保護，旁人難以規避，針對API的權利要求一般也很難被專(zhuān)利無(wú)效掉。

　通式化合物 馬庫什化合物

　　大多數科研人員都知道通式化合物，但相信許多人可能沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)馬庫什化合物。上世紀二十年代，尤金·馬庫什是第一個(gè)在美國專(zhuān)利申請中成功使用這種方法而獲得權利要求的發(fā)明人，因此根據尤金·馬庫什(Markush的音譯)而得名。而馬庫什化合物，就是指結構非常相似，性能或用途相同的通式化合物，這些化合物基于一定基礎結構的前提下，具有一個(gè)或多個(gè)可變基團。其有確定的化學(xué)結構式或化學(xué)名稱(chēng)，或者可通過(guò)其制備方法中描述的反應原料推導出唯一的目標產(chǎn)物。對于馬庫什化合物而言，所有具體化合物都具有共同的性能或作用，而且所有化合物都擁有共同的母核結構，而這個(gè)母核結構屬于與現有技術(shù)相比的區別技術(shù)特征，且該結構對馬庫什化合物的共同性能或作用是不可或缺的。

　　如果一項專(zhuān)利申請在一個(gè)權利要求中限定多個(gè)并列的可選擇要素則構成“馬庫什權利要求”。此類(lèi)權利要求的特點(diǎn)是某些技術(shù)要素是以并列選擇的方式表達的。這些可選擇要素變換時(shí)具有相似的性質(zhì)，這些要素被稱(chēng)之為“馬庫什要素”。用通式表示一組化合物的權利要求是典型的馬庫什權利要求，通式可以是分子式，也可以是結構式，以結構式更為常見(jiàn)。確定馬庫什化合物要求保護的范圍時(shí)，要把與它關(guān)系密切的已知技術(shù)、發(fā)明特征、所屬技術(shù)領(lǐng)域等各方面情況考慮進(jìn)去。
圖2：最早的馬庫什權利要求~到化學(xué)通式的轉換~再到進(jìn)一步的完善

馬庫什化合物的審查與撰寫(xiě)

　　對于馬庫什化合物專(zhuān)利申請來(lái)說(shuō)，從誕生到現在己經(jīng)90余年了，全世界各國都經(jīng)歷了相當長(cháng)的審查實(shí)踐，但是至今都沒(méi)有一個(gè)國家對其制定出明確的標準。從法條上看，各國都相差不大，但是審查實(shí)踐存在一定的側重。歐專(zhuān)局主要是控制其申請文件的修改，美國專(zhuān)利商標局主要是促進(jìn)申請人公開(kāi)充分，并通過(guò)嚴厲的懲罰來(lái)杜絕技術(shù)造假，日本特許廳主要關(guān)注支持性問(wèn)題和修改超范圍問(wèn)題，中國專(zhuān)利局十分注重專(zhuān)利三性和支持性問(wèn)題。通過(guò)大量案例總結發(fā)現，導致我國馬庫什化合物專(zhuān)利申請保護不力的因素很多，分開(kāi)來(lái)看，主要涉及：說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分(法26條)，權利要求存在實(shí)用性、新穎性和創(chuàng )造性缺陷(法22條)，權利要求存在單一性問(wèn)題(法31條)，修改超范圍(法33條)等。

　　由于審查的嚴格，馬庫什化合物如何撰寫(xiě)就顯得十分重要。目前，國內外申請人的撰寫(xiě)水平差距較大，其具體特點(diǎn)為：國內專(zhuān)利申請馬庫什化合物主體結構簡(jiǎn)單、固定，取代基數量少、種類(lèi)具體、權利要求保護范圍窄，國外專(zhuān)利申請馬庫什化合物結構復雜、可變，取代基數量多、種類(lèi)廣，保護范圍寬泛，權利要求項數繁多;國內專(zhuān)利申請生物活性具體，化合物的制備、結構鑒定、藥理實(shí)驗公開(kāi)詳盡、篇幅短，國外專(zhuān)利申請生物活性多針對機理，制備、結構鑒定、藥理試驗公開(kāi)程度差異大、篇幅長(cháng);國內專(zhuān)利申請易存在單一性、得不到說(shuō)明書(shū)支持以及新穎性、創(chuàng )造性等問(wèn)題，國外專(zhuān)利申請的說(shuō)明書(shū)是否公開(kāi)充分以及其能夠支持的程度和范圍的判斷標準不統一，在專(zhuān)利文件的修改過(guò)程中，是否超出原說(shuō)明書(shū)和權利要求書(shū)公開(kāi)的范圍的標準難于把握。

　　是否提前公開(kāi)?利弊取舍，左右為難

　　當化合物專(zhuān)利撰寫(xiě)完畢，準備就緒之時(shí)，是否選擇提前公開(kāi)，一直以來(lái)都是學(xué)術(shù)界極具爭議的話(huà)題。很多時(shí)候，提前公開(kāi)有著(zhù)非常明顯的優(yōu)勢：第一，發(fā)明專(zhuān)利申請授權后，申請人可以要求在公布后就實(shí)施其發(fā)明的個(gè)人或單位按照“臨時(shí)保護”的要求支付適當費用，從而保護自己的利益;第二，可以縮短審查周期，盡早獲得授權，使申請人盡早地利用專(zhuān)利搶占市場(chǎng);第三，盡管發(fā)明專(zhuān)利的最長(cháng)保護期限為20年，但是20年是從申請日算起，而權利是從授權之日起享有，因而提前公開(kāi)，盡早授權可以延長(cháng)行使專(zhuān)利權利的時(shí)間。但從另一方面講，提前公開(kāi)會(huì )損害申請人的利益;會(huì )過(guò)早暴露申請人的技術(shù)動(dòng)態(tài)，從而減少競爭對手的時(shí)間成本和資金成本;與此同時(shí)，還會(huì )阻礙申請人選擇發(fā)明專(zhuān)利的實(shí)施。因此，是否需要提前公開(kāi)，必須視個(gè)人及其公司的具體情況而定，這其中的利弊需要不得不進(jìn)行適當的取舍。

　化合物專(zhuān)利授權后，還要小心 “專(zhuān)利無(wú)效”!

　　當化合物專(zhuān)利已成功授權，甚至自家產(chǎn)品上市之后，尤其要小心他人對自家專(zhuān)利的攻擊，申請無(wú)效，從而瓜分市場(chǎng)。所謂專(zhuān)利無(wú)效，是指在專(zhuān)利權授予之后，被發(fā)現其具有不符合專(zhuān)利法及其實(shí)施細則中有關(guān)授予專(zhuān)利權的條件，并經(jīng)專(zhuān)利復審委員會(huì )復審確認并宣告其無(wú)效的情形，被宣告無(wú)效的專(zhuān)利權視為自始不存在。而對于化合物專(zhuān)利申請，尤其是馬庫什化合物專(zhuān)利申請，以下方面格外容易被攻擊：

　　新穎性

　　在專(zhuān)利申請中，新穎性缺陷屬于硬傷，不得不修改，而修改有著(zhù)嚴苛的要求，難免造成很多不存在新穎性化合物的權利損失。因而，在專(zhuān)利提交之前，應該盡可能的檢索，剔除新穎性壞點(diǎn)，來(lái)盡最大范圍的保護自己的權利要求。

　　合適的保護范圍

　　權利要求中常常出現“獅子大開(kāi)口”的局面，其實(shí)這并不一定是合適的。申請專(zhuān)利的核心在于得到專(zhuān)利權，且是穩定的專(zhuān)利權，因而，采用一次性畫(huà)一個(gè)大圈還是多次性畫(huà)小圈然后組成那個(gè)大圈的策略十分重要。對于有足夠實(shí)力做研究，數據充分的申請人來(lái)說(shuō)，一次要求大的保護范圍是可行的;但對于部分小單位，數據少，實(shí)力弱，項目好，這時(shí)則需要全方位、多層次的布局，既要實(shí)現囊括大的范圍，又要實(shí)現權利的穩定，考慮使用多件專(zhuān)利申請不同時(shí)間的組合，形成一個(gè)一定規模的專(zhuān)利群，以實(shí)現大面積的保護。

　　實(shí)施例種類(lèi)與數量

　　實(shí)施例是體現權利要求的的靈魂。權利要求的范圍由實(shí)施例的記載情況，在現有技術(shù)的基礎上合理概括。按照專(zhuān)利法的要求，在結合發(fā)明的領(lǐng)域以及性質(zhì)的基礎上，根據并列要素的實(shí)際情祝確定實(shí)施例的數目。一般來(lái)說(shuō)，對于馬庫什化合物而言，實(shí)施例的數據是保證合理權利要求的基礎，只有足夠的實(shí)施例，才可能獲得較大的權利要求范圍。而且，實(shí)施例的數據并不是獲取大的權利要求的唯一條件。只有足夠的實(shí)施例數量加上保護范圍內合理而均衡的分布，才能有效支撐權利要求的范圍。

　　保密與選擇發(fā)明組合

　　信息的過(guò)早披露不僅會(huì )給競爭者的相關(guān)研究帶來(lái)技術(shù)上和法律上的信息，還能阻礙自己的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)(創(chuàng )造性麻煩)，盡可能地實(shí)施技術(shù)保密對申請人來(lái)說(shuō)是十分必要的。實(shí)踐過(guò)程中，充分運用優(yōu)先權制度以及不提前公開(kāi)的策略，最長(cháng)可獲得30個(gè)月的保密期，既能較晚地讓自己的技術(shù)公諸于眾，又能給自己一定的時(shí)間繼續研究，即便最終情況不利，申請人不希望自己的數據公布成為現有技術(shù)，也可以在離最后公布期限3個(gè)月之前撤回。以公開(kāi)3年后向國家知識產(chǎn)權局提出實(shí)質(zhì)審查請求，并延遲答復審查意見(jiàn)期限的處理方式，盡可能讓案件晚獲得授權，會(huì )給競爭對手造成一種無(wú)形的壓力，使得競爭對手搞不清楚該案件最終保護范圍的程度，以致于競爭對手不敢在該案件授權前大規模地仿制相應技術(shù)。

　　SIPO近3年公布的專(zhuān)利復審無(wú)效10大案件中，均包含“化合物專(zhuān)利”

　　化合物專(zhuān)利的研究，是個(gè)“細活”。對于申請人來(lái)說(shuō)，首先要搞定的是“授權”，專(zhuān)利不被授權，圈的地再大也沒(méi)用。然而，一件化合物專(zhuān)利的授權，往往都是成千上萬(wàn)化合物的集中保護，對這么多的化合物想做到萬(wàn)無(wú)一失，也絕非易事，尤其是對于藥學(xué)領(lǐng)域非專(zhuān)利方向的科研人員來(lái)說(shuō)。所以，在平時(shí)的科研工作中，除了正常的科研任務(wù)外，還需盡可能的與知識產(chǎn)權人員進(jìn)行溝通，從知識產(chǎn)權的方向給予科研一定的指導。如此一來(lái)，在我們建立知識產(chǎn)權意識的同時(shí)，也會(huì )更深層次的理解平時(shí)閱讀專(zhuān)利過(guò)程中所得到的信息，更加了解國內外某一領(lǐng)域的科研動(dòng)向，更加確定自己在研方向上的利益前景。

　　參考文獻：

　　1.SIPO信息

　　2.WIPO信息

　　3.ES Simmons. Markush structure searching overthe years[J]. World Patent Information，2003，

　　25 (3)：195-202.

　　4.Peter Geyer. Markush structure searching by information professionals in the chemical industry e Our views and expectations[J].World Patent Information，2013，35 (3)：178-182.

　　5. E Cielen. Searching Markush formulae directedto medical applications[J]. World Patent

　　Information，2009，31 (3)：178-183.

　　6.黃璐，錢(qián)麗娜 ，張曉瑜，等. 醫藥領(lǐng)域的專(zhuān)利保護與專(zhuān)利布局策略[J]. 中國新藥雜志，2017 (2)：139-144.

　　7.高彬. 馬庫什化合物專(zhuān)利保護研究[J]. 重慶醫科大學(xué)，2015.

       作者：強森